La chiesa attuale, consacrata nel 1765, fu costruita sul sito di un romitorio femminile del XII secolo da Carlo Francesco Dotti sul Colle della Guardia, una collina alta 300 mt. a sud ovest di Bologna.
E' collegata alla Porta Saragozza dal lungo Portico di San Luca.
La chiesa, in stile barocco, ha un corpo centrale ellittico sormontato dalla cupola e preceduto da due tribune, il tutto poggia su un basamento con grandi paraste ed è circondato da un porticato.
All'interno l'asse centrale e le due cappelle più grandi formano l'impressione di una croce greca inscritta nella pianta ellittica. Il presbiterio è rialzato e sei cappelle laterali sono comprese nel perimetro dell'edificio.

Fra le opere d'arte custodite nel Santuario:

- Affreschi della cupola di Giuseppe Cassioli - 1932
- Incoronazione della Vergine di Donato Creti
- Madonna col Bambino, San Domenico e i Misteri del Rosario di Guido Reni
- Assunzione della Vergine di Vittorio Maria Bigari
- Gloria di Maria di Vittorio Maria Bigari
- Altare della Cappella Maggiore di Angelo Venturoli
- Icona della Madonna col Bombino, icona bizantina del XII secolo tradizionalmente attribuita a San Luca
- Madonna con i patroni di Bologna di Donato Creti
- Storie dell'immagine di San Luca - due tele di Domenico Prestini
- Cristo appare alla Madonna del Guercino
- Madonna e santi di Orazio di Jacopo