Nato a Firenze nel 1372 dalla ricca famiglia degli Strozzi, Palla Strozzi ricevette un'educazione raffinata presso Giovanni da Ravenna ed altri umaniti e divenne a sua volta un sofisticato intellettuale.
Su sua commissione fu realizzata la cappella Strozzi nella Basilica di Santa Trinità a Firenze per la quale lo Strozzi ordinò anche l'Adorazione dei Magidi Gentile da Fabriano e la Deposizione dalla Croce di Lorenzo Monaco poi completata da Beato Angelico.
In età avanzata Palla Strozzi assunse la guida del partito antimediceo insieme a Rinaldo degli Albizi e nel 1433 riuscì a mandare in esilio Cosimo de' Medici il Vecchio.
Tuttavia Cosimo, che godeva dell'appoggio popolare, rientrò a Firenze l'anno successivo e fece espellere dalla città gli Strozzi e gli Albizi.
Palla andò a Padova nel 1434 e vi rimase per il resto della vita facendo della sua casa la sede di un importante circolo artistico e culturale.
Morì a Padova nel 1462 e fu sepolto nella Chiesa di Santa Maria di Betlemme. Dalla prima moglie Maria Strozzi aveva avuto undici figli: Lorenzo, Onofrio, Nicola, Gianfrancesco, Carlo, Bartolomeo, Margherita, Lena, Ginevra, Jacopa, Tancia.
Dalla seconda moglie, figlia di Felice Brancacci, non ebbe figli.