Figlio di Niccolò e fratello di Vitellozzo Vitelli, nacque a Città di Castello nel 1461.
Combattè prima contro i pontifici a Città di Castello e Deruta, poi passò al servizio della Chiesa contro i Colonna e nel 1485 ottenne una vittoria a Lanuvio ma nel 1487, condannato per omicidio, venne esiliato sotto Innocenzo VIII, le accuse furono in seguito cassate da Alessandro VI.
Militò per Carlo VIII contro i Fiorentini ma quando le parti si accordarono Paolo si trovò sotto le insegne fiorentine a assediare Pisa, impresa della quale ottenne il comando nel 1498. Nel luglio 1499 Paolo e Vitellozzo Vitelli si trovarono in posizione di forza avendo distrutto un'importante torre della fortificazione di Pisa ma Paolo decise di non procedere a un ulteriore assalto ritenendo di non avere risorse sufficienti. I Fiorentini sospettarono i Vitelli di intelligenza con il nemico e arrestarono Paolo che venne torturato e decapitato in Palazzo Vecchio il 1° ottobre 1499 mentre Vitellozzo era scampato alla cattura.
Paolo non aveva confessato e la sua colpevolezza non fu mai dimostrata.

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Riferimenti letteratura:

Niccolò Machiavelli - Il principe

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