L'affresco La vocazione dei primi Apostoli fa parte della serie di affreschi realizzati lungo le pareti della Cappella Sistina fra il 1481 e il 1482 su commissione di Sisto IV.
L'opera fu realizzata da Domenico Ghirlandaio.
Al centro dell'affresco è rappresentato Gesù che benedice Pietro e Andrea inginocchiati. Alle spalle di Gesù sono due uomini: quello senza barba in blu è Diotisalvi Neroni, personaggio di spicco della politica fiorentina che quando l'artista dipingeva l'affresco si trovava a Roma in esilio. Più oltre a sinistra degli eruditi, un gruppo di donne e più in alto alcuni giovani che si stanno avvicinando. Alle spalle di Pietro e Andrea un gruppo di uomini fra i quali sono ritratti Giovanni Tornabuoni (zio di Lorenzo de' Medici), l'umanista bizantino Giovanni Argiropulo (con la barba bianca e il copricapo rigido) e, probabilmente, il vescovo Francesco Soderini (con i capelli bianchi, senza copricapo).
In secondo piano sulle sponde del lago di Tiberiade: a destra Gesù esorta a seguirlo Giacomo e Giovanni che sono sulla barca con il padre Zebedeo, a sinistra Gesù chiama Pietro e Andrea che stanno rammendando le reti per la pesca.
Sulla sponda destra del lago è rappresentata in forma stilizzata Firenze (si notino il Battistero e il Palazzo della Signoria) mentre la città sulla sponda opposta non è identificabile.