Nato a Roma nel 1407, figlio di un notaio di Piacenza, Lorenzo Valla si formò a Roma e a Firenze, fu allievo di Giovanni Aurispa e di Leonardo Bruni.
Nei suoi primi scritti criticò lo stile di Cicerone procurandosi l'antipatia di alcuni umanisti come Poggio Bracciolini. Dal 1431 insegnò retorica all'Università di Pavia. In quel periodo compose il dialogo De Voluptate nel quale riprendeva le idee di Epicuro sul piacere come fine al quale tendono tutte le azioni umane. L'opera suscitò grande interesse ma anche molte polemiche, inoltre il Valla, dopo una disputa con il giurista Bartolo, fu costretto a lasciare la cattedra e si trasferì a Napoli.
Nel 1440 compose la sua opera più conosciuta: De falso credita et ementita Constantini donatione nella quale dimostra in modo inoppugnabile la falsità della donazione di Costantino sulla quale la Chiesa basava le ragioni del suo potere temporale.
Dal 1435 al 1447 fu segretario di Alfonso V d'Aragona re di Napoli che lo difese quando le sue posizioni anticlericali e le idee espresse nei suoi libri lo portarono ad essere indagato dall'Inquisizione. Quando tuttavia esigenze politiche portarono ad un avvicinamento di Alfonso V con il papa Eugenio IV la fortuna di Lorenzo Valla prese a vacillare e per contenere il pericolo chiese, senza ottenerlo, il perdono del pontefice.
Le sue cose andarono meglio con il nuovo papa, Niccolò V eletto nel 1447 dal quale ebbe vari incarichi. Sotto Callisto III divenne segretario apostolico.
Morì a Roma il 1mo agosto 1457.