Figlio di Ludovico Gonzaga-Nevers e di Enrichetta di Cleves duchessa di Nevers e Rethel, nacque a Parigi il 6 maggio 1580.
Fondò la città di Charleville e tentò di organizzare una crociata istituendo l'Ordine della Milizia Cristiana.
Nel 1627, alla morte del cugino Vincenzo II Gonzaga duca di Mantova e del Monferrato che non lasciava eredi, si estinse il ramo diretto della famiglia Gonzaga e Carlo era il principale candidato alla successione. Suo figlio Carlo di Rethel aveva sposato Maria Gonzaga figlia di Francesco IV quinto duca di Mantova.
Carlo contava sull'appoggio del re di Francia Luigi XIII e del papa Urbano VIII, mentre gli erano contro i Savoia che aspiravano al Monferrato, la Spagna e l'Impero che non gradivano una signoria francese nell'Italia Settentrionale e la famiglia Gonzaga di Guastalla che era in competizione per la successione.
Scoppiò una guerra, Mantova fu occupata dalle truppe imperiali nel luglio 1630 e Carlo fu esiliato fino al 20 settembre 1631, ma quando rientrò in città il ducato era economicamente in rovina.
Carlo fece del suo meglio per ripristinare le finanze statali e fu costretto a vendere quanto rimaneva della collezione d'arte della famiglia, in parte già alienata da Vincenzo II.
Quando morì nel 1637 i suoi figli maschi erano già deceduti e il trono ducale passò al nipote Carlo II, figlio di Carlo di Nevers e Rethel. Nel 1559 aveva sposato Caterina di Lorena dalla quale aveva avuto sei figli: Francesco, Carlo, Ferdinando, Maria Luisa, Benedetta, Anna Maria.

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Vedi anche:

Ducato di Mantova

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