Figlio di Carlo di Rethel e di Maria Gonzaga, nipote di Carlo I di Nevers, nacque a Mantova il 31 ottobre 1629.
Nel 1632 morì il padre e quando morì anche il nonno nel 1637 Carlo ereditò il ducato di Mantova e del Monferrato sotto la tutela della madre.
Nel 1647, divenuto maggiorenne, allontanò la madre dal governo e iniziò a regnare personalmente.
Nel 1649 sposò Isabella Clara d'Austria della famiglia imperiale, dalla quale nel 1652 nacque l'erede Ferdinando Carlo, ma Carlo continuò ad intrattenere una lunga relazione con Margherita della Rovere, nobildonna di Casale, mentre la moglie prese come amante il conte Francesco Carlo Bulgarini.
Responsabile di un pessimo governo, corrotto e dilapidatore delle finanze statali, Carlo seguiva la politica filoasburgica della madre e insieme alla Spagna cacciò il presidio francese dal Monferrato.
Il cardinal Mazzartino, tuttavia, riuscì a fargli cambiare almeno in parte atteggiamento, e si fece vendere da Carlo il ducato di Rethel e Nevers.
Nel 1657 Carlo concluse un trattato di alleanza con la Spagna e l'Impero ed ebbe i titoli di vicario imperiale e generalissimo delle armi imperiali, titoli che furono revocati l'anno successivo quanto, contrariamente agli impegni presi, si dichiarò neutrale e si riavvicinò alla Francia.
Questa politica estera volubile e inaffidabile portò all'isolamento Carlo che aveva ormai dalla sua parte soltanto la Repubblica Veneziana il cui interesse era quello di garantire la tranquillità nel confinante ducato mantovano.
Carlo II morì a Mantova il 14 agosto 1665, secondo alcuni avvelenato dalla moglie, secondo altri a causa degli afrodisiaci di cui faceva uso per sostenersi nelle sue scorribande erotiche con cortigiane veneziane e nei suoi frequenti incontri con Margherita della Rovere.
Gli successe il figlio adolescente Ferdinando Carlo sotto la reggenza della madre Isabella Clara.

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Vedi anche:

Ducato di Mantova

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