Figlio di Giovanni V Paleologo e di Elena Cantacuzena, nacque a Costantinopoli il 27 giugno 1350.
Nel 1366, reduce da un viaggio in Ungheria per chiedere aiuti contro i Turchi, fu catturato in Bulgaria insieme al padre e al fratello Michele. Amedeo VI di Savoia, cugino di Giovanni V, intervenne nella primavera del 1367 e liberò i tre prigionieri.
Tornato in patria, Manuele fu nominato despota di Tessalonica, carica che tenne fino al 1370. Nel 1368 raccolse i fondi per liberare il padre prigioniero dei Veneziani e si recò a Venezia per trattare la liberazione.
Nel 1372, dopo la prima ribellione del fratello Andronico IV, Manuele fu nominato coimperatore. Nel 1367 Andronico, aiutato dai genovesi, si accordò con il sultano Murad, assediò Costantinopoli e catturò Giovanni, Manuele e l'intera famiglia imperiale. Nel 1379 i prigionieri riuscirono a liberarsi e Manuele trattò con lo stesso Murad ottenendo un esercito in cambio di cessioni territoriali. Con questo esercito e con navi fornite dai Veneziani, Manuele riprese Costantinopoli mentre Andronico fuggiva a Galata. Le parti in causa si accordarono nel 1380 quando Andronico fu riammesso alla successione.
Nel 1382 Manuele riprese la carica di despota di Tessalonica e, contrariamente alla politica del padre, riaprì le ostilità con gli Ottomani. Il 13 aprile 1390 Giovanni VII, figlio del defunto Andronico IV, con l'aiuto degli Ottomani riuscì a impadronirsi del trono di Costantinopoli tenendolo per pochi mesi prima di essere cacciato da Manuele.
Giovanni V morì il 16 febbraio 1391 e Manuele gli successe sul trono. Confermò il patto di alleanza che Giovanni V aveva concluso con il sultano Bajazet, patto che rendeva l'impero uno stato vassallo degli Ottomani e impegnava l'imperatore a ubbidire alle chiamate del sultano, come avvenne per alcuni mesi nel 1391.
A causa della mancata risposta di Manuele a una successiva convocazione da parte del sultano, le relazioni tra impero e Ottomani si ruppero nel 1393 e Bajazet attaccò Costantinopoli. In aiuto a Manuele vennero le navi veneziane e un esercito del re Sigismondo d'Ungheria.
Manuele si riconciliò con il nipolte Giovanni VII e gli affidò il governo prima di partire per l'Europa in cerca di aiuti.
Nel 1402 Bajazet fu sconfitto e catturato dal sovrano mongolo Timur, detto Tamerlano, e morì in prigionia dopo alcuni mesi. Il figlio di Bajazet, Solimano, per riconciliarsi con Manuele restituì la città di Salonicco e dispensò l'impero dal pagamento dei tributi.
Dal 1421 Manuele delegò gran parte dei doveri di governo al figlio Giovanni VIII, morì il 21 luglio 1425.
Aveva sposato la nobile Elena Dragaš di origine serba dalla quale ebbe undici figli tra cui Giovanni VIII che gli successe sul trono e Costantino XI Paleologo che nel 1449 successe al fratello Giovanni VIII.