Il tribunale ecclesiastico incaricato di reprimere ogni forma di eresia, detto Inquisizione, fu istituito nel tredicesimo secolo inizialmente con lo scopo principale di combattere Catari e Valdesi. La caratteristica che rese micidiale il tribunale stesso e i suoi processi, tuttavia, risale al sinodo di Verona del 1184 e alla bolla Ad Abolendam del papa Lucio III con la quale si ammetteva, in netto contrasto con i principi del diritto romano, la possibilità di essere processati per eresia anche senza prove e testimoni.
In altri termini bastava che una persona qualsiasi in forma anonima o manifesta ne tacciasse un'altra di eresia perché questa entrasse nella categoria dei suspecti e di conseguenza fosse sottoposta ai trattamenti che gli inquisitori riservavano ai malcapitati imputati.
Il presunto eretico veniva interrogato, se ammetteva le accuse andava direttamente sotto processo, se negava era compito dell'inquisitore e dei suoi vicari, subalterni, notai e commissari appurare la "verità" con ogni mezzo, in particolare con la tortura, pratica autorizzata da una bolla del 1252 di Innocenzo IV.
Le condanne dell'Inquisizione, oltre all'abiura dell'eresia per la quale si era processati, potevano prevedere la prigione, il servizio militare forzato, l'ergastolo e la consegna al braccio secolare, il quest'ultimo caso si finiva certamente sul rogo ma se si dichiarava il pentimento in extremis si aveva il beneficio di essere impiccati prima di essere bruciati.
Istituita in tutte le nazioni europee tranne in Inghilterra, l'inquisizione fu molto attiva fino al quindicesimo secolo per poi declinare progressivamente. Nel 1478 Sisto IV autorizzò i sovrani cattolici di Spagna Ferdinando d'Aragona e Isabella di Castiglia a nominare inquisitori per eliminare le minoranze etniche e religiose dal loro paese e dai territori d'oltre oceano.
Nel 1531 fu istituito un identico tribunale in Portogallo che aveva le stesse finalità dell'inquisizione spagnola.
Il 21 luglio 1542 Paolo III istituì la congregazione del Santo Uffizio che operò molto sul piano politico per la repressione di ogni forza che si opponesse al potere temporale della Chiesa. Per controllare la cultura nel 1559 Paolo IV istituì l'Indice dei Libri Proibiti, la cui compilazione era curata dall'inquisizione romana. L'Indice consisteva nell'elenco delle opere considerate eretiche o comunque contrarie alla fede cattolica. Fu abolito nel 1966.