Figlia del condottiero Giacomo Orsini e di Maddalena di Bracciano sorella del cardinale Latino Orsini, Clarice nacque a Monterotondo il 23 novembre 1453.
Fu scelta per sposare Lorenzo de' Medici dalla madre di lui Lucrezia Tornabuoni appositamente recatasi a Roma per trovare per il figlio una sposa di antica nobiltà.
Il matrimonio fu celebrato per procura a Roma il 27 dicembre 1468 e di persona a Firenze il 4 giugno 1469.
Probabilmente l'unione non fu felice a causa della differenza culturale dei coniugi e del duraturo rapporto di Lorenzo con l'amante Lucrezia Donati, ne nacquero comunque numerosi figli fra i quali arrivarono all'età adulta la primogenita Lucrezia che fu moglie di Jacopo Salviati, Piero, Maddalena, Giovanni (papa Leone X), Contessina, Giuliano.
Molto religiosa e molto legata alla famiglia dei genitori, Clarice ottenne dal marito diversi benefici per i parenti ma si tenne al di fuori dell'ambiente umanistico orbitante intorno a Lorenzo.
Nel 1478, in seguito alla congiura dei Pazzi, Clarice fu allontanata da Firenze con i figli per ragioni di sicurezza e trascorse un periodo a Pistoia con Angelo Poliziano precettore dei figli.
Più volte si recò a Roma e a Monterotondo in visita ai parenti. Intraprese il suo ultimo viaggio nel 1487 per accompagnare a Roma la figlia Maddalena che andava in sposa a Francesco Cibo.
Già affetta da tubercolosi, si trattenne a Roma fino a maggio del 1488 e dopo un breve soggiorno a Bracciano tornò a Firenze dove morì il 30 luglio 1488.
Fu sepolta nella basilica di San Lorenzo.