Figlia di Giovanna Borgia, nipote di Rodrigo Borgia (papa Alessandro VI).
Non ancora adolescente fu parte della politica familiare di Rodrigo e Cesare Borgia: nel 1501 su sposata a Francesco Maria della Rovere ma poco dopo, guastandosi i rapporti fra i Borgia e i Della Rovere questo matrimonio, non ancora consumato a causa dell'età degli sposi, venne annullato.
Nel 1502 Cesare Borgia la promise a Costanzo Bentivoglio ma anche questo accordo venne presto cancellato.
Lucrezia Borgia, che nel 1502 si trasferì a Ferrara avendo sposato Alfonso d'Este, la volle presso di se alla corte estense e Angela divenne la sua confidente preferita.
Molte testimonianze ci informano della grande avvenenza di Angela Borgia e della sua squisita educazione, doti che fecero innamorare di lei i fratelli Ippolito e Giulio d'Este. Angela non celò la sua preferenza per il secondo scatenando la rancorosa gelosia del primo che nel novembre 1505 fece malmenare molto gravemente Giulio che perse un occhio.
Poco dopo Giulio d'Este fu sospettato di aver congiurato contro Alfonso e venne condannato alla prigione a vita mentre Angela, che forse aspettava un bambino di Giulio, fu allontanata da Ferrara per mettere a tacere l'eco della scandalosa vicenda.
Poche settimane dopo, nel dicembre 1505, Angela sposò Alessandro Pio signore di Sassuolo la cui madre Eleonora Bentivoglio si dimostrò subito molto ostile nei confronti della nuora e coltivò attivamente questi sentimenti per il resto della vita.
Negli anni successivi il piccolo stato di Sassuolo conobbe numerose traversie. Nel 1507 fu preso in consegna dagli Este e Alessandro Pio, accusato di aver tramato contro la casa ferrarese in accordo con i Bentivoglio fu bandito per qualche tempo.
Angela, che mantenne sempre ottimi rapporti con gli Estensi, ebbe anche la reggenza di Sassuolo nei periodi di assenza del marito. Il feudo fu conteso fra la Chiesa, gli Este e i Bentivoglio e nel 1515 Alessandro Pio riuscì a riprenderlo, ma morì nel 1517 lasciando il titolo alla madre.
Angela morì a Sassuolo il 4 maggio 1521, secondo alcuni avvelenata dalla suocera.