Figlia di Onorio fratello di Teodosio I, Serena nacque in Spagna nel 370 d.C.
Adottata da Teodosio, fu educata alla corte di Costantinopoli.
Sposò Flavio Stilicone, Magister Militum di Teodosio, cioè comandante supremo dell'esercito. Serena e Stilicone ebbero un figlio di nome Eucherio e due figlia, Maria e Termanzia.
Teodosio morì nel 395 dopo aver nominato Stilicone tutore dei suoi figli Arcadio e Onorio fra i quali venne diviso l'impero.
Stilicone seguì particolarmente Onorio, imperatore d'Occidente, detenendo di fatto il potere con l'attiva partecipazione di Serena.
I dissensi fra Stilicone e Arcadio e le invasioni di Vandali e Alani in Gallia, portarono ad una cospirazione ai danni del Magister Militum che venne ucciso nel 408 dai soldati di Onorio.
Poco dopo vennero giustiziati anche Serena ed il figlio Eucherio.