Nato intorno al 315, Cirillo fu ordinato presbitero nel 345 e nel 348 divenne vescovo di Gerusalemme succedendo a Massimo.
Impegnato nelle controversie seguite al Concilio di Nicea del 325, entrò in contrasto con Acacio vescovo di Cesarea che aveva sposato le dottrine ariane e che riuscì più volte a farlo deporre ed esiliare.
Fu reintegrato sotto Teodosio e partecipò al Concilio di Costantinopoli del 381, nel quale venne definitivamente adottato il credo niceno.
Ci sono giunti di lui ventiquattro sermoni per la Catechesi, una lettera all'imperatore Costanzo II e vari frammenti.
Morì a Gerusalemme il 18 marzo 387. Papa Leone XIII nel 1882 lo dichiarò Dottore della Chiesa.