La guerra fra la Francia e gli Asburgo per la supremazia europea che interessò largamente il territorio italiano si concluse nel 1559 con la pace di Cateau-Cambresis.
Fra gli accordi stabiliti da questo trattato fu l'assegnazione a Cosimo de'Medici, figlio di Giovanni dalle Bande Nere dei diritti sul territorio senese. In questo modo Cosimo, che aveva già il titolo di duca di Firenze essendo succeduto a Alessandro de'Medici, ottenne anche la signoria di Siena che da allora, caduto il governo repubblicano, costituì il Ducato di Siena anche detto Stato Nuovo di Siena.
Cosimo governava quindi gran parte della Toscana con l'eccezione della fascia litoranea che la Spagna si era riservata per le sue operazioni navali e che prese il nome di Stato dei Presidi.
Il papa Pio V con bolla del 27 agosto 1579 conferì a Cosimo il titolo di Granduca di Toscana, titolo che rimase ai Medici fino al 1737 quando passò a Francesco III Stefano duca di Lorena.
Con questo granduca la Toscana entrò nell'area di influenza degli Asburgo e, con varie interruzioni durante la rivoluzione francese e il periodo napoleonico, rimase alla dinastia lorenese fino al 1860, quando il granducato venne soppresso ed annesso al regno di Sardegna.

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Cronologia dei Granduchi di Toscana