Figlia di Giovanni Senzaterra e di Isabella di Angouleme, nacque a Glouchester nel 1214.
Nel 1225 fu promessa a Enrico VII di Germania figlio di Federico II ma nel 1234 l'imperatore, rimasto vedevo di Jolanda di Brienne, chiese di sposare Isabella su consiglio di papa Gregorio IX.
Il contratto matrimoniale fu curato dal funzionario di Federico Piero della Vigna il quale all'inizio del 1235 si recò per la seconda volta in Inghilterra con la procura matrimoniale e il re Enrico III, fratello di Isabella, confermò la sua definitiva approvazione al contratto che fu firmato in febbraio a Westminster.
La sposa incontrò Federico a Worms soltante in estate e il 15 luglio 1235 il matrimonio fu celebrato dall'arcivescovo di Magonza.
Dall'unione che sanciva l'alleanza dell'Impero e dell'Inghilterra in funzione antifrancese nacque nel 1236 Margherita che sposò Alberto Langravio di Turingia e nel 1238 Carlo, poi ribattezzato Enrico dopo la morte del ribelle Enrico VII, che fu re di Gerusalemme ma morì a sedici anni nel 1254.
Negli anni successivi Isabella visse a Andria e per brevi periodi incontrò il marito in Lombardia, nel 1240 fu trasferita a Napoli dove abitò in Castel dell'Ovo.
Morì a Foggia nel 1241 auspicando che Federico II e Enrico III rimanessero alleati. Fu sepolta nella cattedrale di Andria.