Figlia di Filippo II di Spagna e di Elisabetta di Valois, nacque a Madrid il 10 ottobre 1567.
La madre Elisabetta morì l'anno successivo per un aborto e nel 1568 morì anche Don Carlos, unico figlio maschio di Filippo.
Per assicurare agli Asburgo un erede alla corona di Spagna, Filippo II si risposò nel 1570 con Anna d'Austria la quale curò la crescita e l'educazione di Caterina Michela e della sorella Isabella Clara, inoltre sembra che anche il rapporto di Filippo con le figlie sia stato molto affettuoso.
Il 15 marzo 1585 Caterina Michela sposò Carlo Emanuele I di Savoia, matrimonio organizzato in un clima di alleanza tra Spagna e famiglia Savoia in funzione antifrancese. Pochi mesi dopo il matrimonio Caterina Michela si trasferì a Torino dove non fu molto popolare a causa della sua alterigia, ma dimostrò comunque buone doti diplomatiche e politiche e più di una volta fu reggente del ducato per conto del marito.
Morì a Torino il 6 novembre 1597 dopo aver messo al mondo dieci figli, senza mai essere tornata in Spagna.
Fra i suoi figli Vittorio Amedeo fu duca di Savoia e Emanuele Filiberto fu vicerè di Sicilia.