Figlio di Francisco Sandoval marchese di Denia e di Isabel de Borja, nacque a Tordesillas nel 1553.
Dalla prima infanzia visse a corte come paggio di Don Carlos poi come gentiluomo di camera di Filippo II il quale, salito al trono nel 1598, lo nominò suo "valido" affidandogli in pratica il governo con i più pieni poteri.
Avido e corrotto esercitò i suoi compiti lucrando cospicui ed illeciti guadagni.
In politica estera trattò con la Francia la pace di Vervins del 1598, nel cui contesto il re francese Luigi XIII sposò Anna d'Austria figlia di Filippo III; concluse con gli Inglesi il trattato di Londra del 1604 per regolare i rispettivi rapporti commerciali con le Americhe e con le Province Unite; con la "tregua dei dodici anni" firmata a Anversa nel 1609 riconobbe l'indipendenza dell'Olanda.
Nello stesso anno decise di espellere dalla Spagna i Moriscos (i discendenti dei Musulmani forzatamente convertiti nel 1492) rinunciando a trecentomila lavoratori specializzati con grave danno per l'economia.
Nel 1617 gli venne meno il favore di Filippo III, così il duca si procurò una nomina cardinalizia e affidò le sue mansioni al primogenito Cristobal de Sandoval y Rojas de la Cerda duca di Uceda.
Morto Filippo III il favorito del nuovo re Filippo IV, il conte-duca de Olivares, aprì un'inchiesta sull'operato del duca di Lerma che si concluse con la condanna di quest'ultimo a un enorme risarcimento a favore dello stato.
Francisco Gómez de Sandoval Y Rojas morì a Valladolid il 17 maggio 1625 .