Figlio di Ludovico Gonzaga conte di Rodigo e di Francesca Fieschi, nacque a Mantova il 16 agosto 1500.
La straordinaria forza fisica dimostrata già nell'infanzia gli valse il soprannome di Rodomonte riferito a un personaggio del Boiardo.
Ricevette un'accurata educazione umanistica con il precettore Giovanni Bonavoglia detto Benivelus e fu autore di componimenti poetici nei quali diede prova di un certo talento.
Nel 1500 si trasferì in Spagna alla corte dell'imperatore Carlo V che seguì nel 155 in Inghilterra. Nel 1523 ricevette il feudo di Bozzolo e nel 1525 quelli di Ostiano e Sabbioneta.
Nel 1527, con la sua compagnia di mercenari, prese parte al sacco di Roma e portò in salvo a Orvieto il papa Clemente VII ottenendo così la nomina a comandante delle truppe pontificie e la mano dell'ereditiera Isabella Colonna.
Nel 1532 occupò Ancona ribelle allo Stato Pontificio. Nello stesso anno assediò Napoleone Orsini a Vicovaro ma qui fu ferito mortalmente. Ebbe il tempo di dettare le sue ultime volontà e un messaggio di scuse al papa per aver partecipato al sacco di Roma.
Morì il 2 dicembre 1532 e fu sepolto a Fondi.
Da Isabella Colonna aveva avuto un solo figlio di nome Vespasiano.