Piero di Lorenzo di Chimenti, figlio di un artigiano, nacque a Firenze nel 1461. Fu apprendista di Cosimo Rosselli del quale prese il nome.
Nel 1481 seguì come aiuto il Rosselli chiamato a Roma dal papa Sisto IV per la decorazione delle pareti della Cappella Sistina.
La critica ritiene che stilisticamente fu influenzato dai grandi maestri del suo tempo come Leonardo, Raffaello e il Pollaiolo, ma quello che contraddistingue Piero di Cosimo è l'estrema originalità delle sue opere come, ad esempio, i pannelli con scene della vita dell'umanità primitiva che il pittore realizzò per il ricco mercante fiorentino Francesco del Pugliese o come la Liberazione di Andromeda, forse sua ultima opera.
Eccellente ritrattista, autore di soggetti sacri e mitologici, capace di grande precisione nel ritrarre la vegetazione, gli animali, i paesaggi, è ingiustamente poco conosciuto ed apprezzato se non dagli addetti ai lavori. Fu un uomo solitario che amava rimanere concentrato sul proprio lavoro senza distrazioni, non mostrava mai le sue opere prima di averle completate e non utilizzava aiuti per non essere distratto.
Vasari, scandalizzato dal disordine e dalla bizzarria della vita di Cosimo, ne fornisce un ritratto pittoresco ma non per questo manca di apprezzare la sua arte.
Morì a Firenze nel 1521 come dice Vasari o nel 1522 come risulta da altri documenti.