Figlio di Giovanni II da Varano e di Bartolomea Smeducci di Sanseverino, Giulio Cesare da Varano nacque a Camerino nel 1434. Nello stesso anno la popolazione insorta fece strage di quasi tutti gli uomini della famiglia Da Varano. Si salvarono Giulio Cesare e suo cugino Rodolfo IV grazie alla prontezza di spirito di una zia che li nascose in un carretto, Giulio Cesare fu affidato alla famiglia Chiavelli, signori di Fabriano.
Camerino si governò come repubblica fino al 1444 quando i Da Varano riuscirono a riprendere la signoria con l'intervento di Carlo Fortebracci da Montone. Giulio Cesare e Rodolfo IV divennero signori della città per acclamazione popolare e con la nomina a legati pontifici che il papa Nicola V conferì loro nel 1447 mentre la reggenza del feudo fu affidata a Elisabetta Malatesta, madre di Rodolfo IV e vedova di Pierluigi da Varano.
Raggiunta l'età adulta, Giulio Cesare divenne condottiero combattendo per Firenze, Siena, per la Chiesa e per Venezia con alterne fortune e con frequenti cambi di bandiera come era consueto per i capitani di ventura.
Nel 1451 sposò Giovanna Malatesta, figlia di Sigismondo Pandolfo e di Polissena Sforza. La coppia ebbe due figli: Giovanni Maria e Venanzio, Giulio Cesare ebbe inoltre quattro figli naturali: Pirro, Ottaviano, Annibale e Camilla.
Il suo governo è ricordato come uno dei periodi più splendidi di Camerino rinascimentale, fece costruire il Palazzo Ducale, attualmente sede dell'Università, e il convento di Santa Chiara nel quale visse sua figlia naturale Camilla Battista da Varano santificata nel 2010 da Benedetto XVI.
Il 5 ottobre 1502 i soldati di Cesare Borgia catturarono Giulio Cesare insieme ai figli Pirro, Venanzio e Annibale e li portarono alla Rocca di Pergola dove furono strangolati da Michelotto Corella, un sicario del Valentino.
Alessandro VI, padre di Cesare Borgia, che aveva già dichiarato Giulio Cesare Da Varano decaduto dalla signoria, dichiarò ducato il feudo di Camerino e ne nominò duca il figlio.