Figlio di un ricco commerciante e di una nobildonna, Piero di Benedetto dei Franceschi nacque a Borgo San Sepolcro in data incerta tra il 1416 e il 1417.
Molto scarse le notizie biografiche. Sappiamo che dopo l'apprendistato nella sua città fu aiuto nel 1439 a Firenze di Domenico Veneziano. Negli anni successivi lavorò a Ferrara per gli Estensi a opere purtroppo perdute. Del 1451 è l'affresco nel Tempio Malatestiano di Rimini raffigurante Sigismondo Pandolfo Malatesta, personaggio da lui ritratto anche su una tavola attualmente al Louvre.
Dal 1452 lavorò alle Storie della Vera Croce nella chiesa di San Francesco a Arezzo. Questi affreschi sono i suoi più importanti che ci siano pervenuti perché quelli del Vaticano commissionati a Piero nel 1459 da Pio II furono distrutti pochi anni dopo per liberare lo spazio per la stanze di Raffaello.
Lasciata Roma verso il 1460, fu a Urbino dove lavorò a lungo per il duca Federico da Montefeltro realizzando alcune delle sue opere più importanti e conosciute come la Flagellazione e la Sacra Conversazione, e componendo trattati teorici sulla matematica, sulla geometria dei solidi e soprattutto sulla prospettica (De Prospectiva Pingendi).
Il suo ultimo trattato, Libellus de quinque corporibus regolaribus fu completato a Rimini nel 1485.
Negli ultimi anni, ormai impossibilitato a lavorare da una grave malattia agli occhi, tornò a San Sepolcro dove morì il 12 ottobre 1492.