Figlio di Federico I Gonzaga marchese di Mantova e di Margherita di Wittelsbach, Sigismondo nacque a Mantova nel 1469.
Destinato dalla famiglia alla carriera ecclesiastica, prese i voti giovanissimo e presto fu nominato protonotario apostolico e primicerio di S. Andrea.
Ricevette una raffinata formazione, fra i suoi educatori furono gli umanisti Giovanni Mario Filelfo (figlio di Francesco Filelfo) e Battista Spagnoli, carmelitano.
Il padre e il fratello Francesco II condussero per anni attività di promozione della carriera di Sigismondo cercando, tra l'altro, l'appoggio di Ludovico il Moro e del fratello di questi, il cardinale Ascanio Sforza. Quando nel 1502 fu combinato il fidanzamento di Federico II Gonzaga, figlio di Francesco II, e Luisa Borgia figlia di Cesare Borgia, gli accordi fra i Gonzaga e i Borgia comprendevano la promessa del nonno della fidanzata, il papa Alessandro VI, di vendere la porpora cardinalizia a Sigismondo ma la morte del pontefice vanificò le speranze dei Gonzaga.
Francesco Gonzaga ritentò con la stessa strategia nel 1503 quando, eletto papa Giulio II, riuscì a concludere accordi matrimoniali tra sua figlia Eleonora e Francesco Maria della Rovere, nipote del nuovo papa, e a inserire nel "pacchetto" degli accordi la promozione di Sigismondo. Questa volta l'operazione riuscì, nel 1505 fu celebrato il matrimonio e alcuni mesi più tardi Sigismondo ebbe la nomina a cardinale decano di Santa Maria Nuova accompagnata da una congrua pensione.
Il neocardinale rimase a Roma fino al 1508 quando fu nominato legato apostolico per la Marca di Ancona, carica che lo portò a soggiornare frequentemente in varie città marchigiane.
Tornò in fretta a Mantova nel 1509, quando Francesco II fu catturato dai Veneziani, per aiutare la cognata Isabella d'Este a gestire la delicata situazione che si era creata nello stato dei Gonzaga. Per liberare Francesco i Veneziani chiesero in ostaggio il figlio Federico ma il marchese rifiutò di consegnarlo e lo affidò al papa Giulio II che si fece garante ottenendo la liberazione di Francesco nel 1510.
Nel 1511 Giulio II affidò a sua volta Federico allo zio Sigismondo che lo ospitò a Macerata. Nello stesso anno il Gonzaga fu nominato vescovo amministratore della diocesi di Mantova in seguito alla morte del precedente titolare, suo zio Ludovico Gonzaga.
Il cardinale fece parte dello staff di Giulio II durante la sua campagna contro i Francesi e partecipò alla conquista di Bologna. Quando nel 1513 Giulio II morì, Sigismondo sostenne Giovanni de'Medici che, eletto dal conclave dell'11 marzo 1513, prese il nome di Leone X e ricompensò il Gonzaga con il feudo di Solarolo.
Nel 1521, morto Leone X, la famiglia Gonzaga promosse l'elezione di Sigismondo al soglio pontificio ma fu eletto Adriano VI che regnò solo un anno. Anche il conclave del 1523, eleggendo Clemente VII, deluse le aspettative dei signori di Mantova.
Nel 1519, alla morte di Francesco II, il cardinale fu nominato tutore del giovane Federico insieme al fratello Giovanni e alla cognata Isabella d'Este.
Nel 1521 rinunciò al vescovado di Mantova in favore del nipote Ercole.
Sigismondo morì a Mantova il 3 ottobre 1525.
Amante delle lettere e delle arti, fu collezionista di antichità. Ordinò la costruzione del palazzo episcopale di Mantova e l'ampliamento del palazzo di Marengo Mantovano, attualmente destinato Palazzo Custoza, che usò come residenza estiva.
Commissionò opere a Lorenzo Lotto e allo scultore Pier Jacopo Alari Bonacolsi.