Figlia del marchese del Monferrato Guglielmo IX e di Anna di Alençon, nacque a Casale il 19 settembre 1508.
Nel 1517 sposò Federico Gonzaga, figlio di Francesco II marchese di Mantova, ma avendo la sposa soltanto nove anni fu stabilito che sarebbe rimasta a Casale fino al suo sedicesimo compleanno. Tuttavia nel 1529 Federico, che nel frattempo aveva avuto un figlio dall'amante Isabella Boschetti, ottenne l'annullamento del matrimonio dal papa Clemente VII costruendo accuse contro Maria e contro la suocera.
Di fatto i Gonzaga non erano più interessati ad imparentarsi con i marchesi del Monferrato, Guglielmo IX era morto e la vedova, reggente per il figlio Bonifacio, difendeva a fatica il suo stato minacciato dalla Francia e dall'Impero.
Nel 1530 Bonifacio morì cadendo da cavallo e Maria divenne l'erede del Monferrato. Federico Gonzaga ricorse ancora a Clemente VII che ripristinò il matrimonio ma Maria morì improvvisamente il 15 settembre 1530 e la sorella minore Margherita divenne a sua volta erede del marchesato. Federico si affrettò a sposare Margherita garantendo così ai Gonzaga il possesso del Monferrato.