Figlio di Lorenzo il Magnifico e di Clarice Orsini, Piero de' Medici detto il Fatuo nacque a Firenze il 15 febbraio 1472.
Nel 1492 subentrò al padre nel controllo della città ma, politicamente inetto, finì col farsi espellere da una rivolta suscitata nel 1494 da Girolamo Savonarola.
Visse a Bologna e poi a Venezia, tentò più volte senza successo di rientrare a Firenze. Nel 1521 Luigi XII re di Francia lo nominò governatore di Cassino, perciò fu costretto a partecipare alla guerra franco-spagnola per il regno di Napoli.
Durante le operazioni dell'esercito francese cadde nel fiume Garigliano ed annegò il 28 dicembre 1503.
Nel 1488 aveva sposato Alfonsina Orsini dalla quale nacquero Lorenzo (morto infante), un altro Lorenzo (1493-1519), Clarice (1489-1528) e Cosimo morto infante.