Quando fu costituita la Lega di Cognac su iniziativa del papa Clemente VII che dal maggio 1526 operò per coalizzare le potenze europee contro gli Asburgo, l'imperatore Carlo V reagì attaccando Roma che, come sede del Pontefice, poteva essere considerata il cuore della lega stessa.
Il 6 maggio 1527 le truppe spagnole insieme ai Lanzichenecchi entrarono in Roma superando tutte le difese mentre Clemente VII cercava rifugio in Castel Sant'Angelo. Il 26 novembre il papa firmò un accordo per riprendere il controllo della città dietro pagamento di un grosso riscatto e si impegnò a convocare un concilio. Qualche giorno dopo lasciò Roma (si dice sotto travestimento) recandosi a Orvieto e più tardi a Viterbo.
Dopo aver saccheggiato per otto giorni chiese, palazzi e abitazioni impadronendosi di un bottino di enorme valore, gli occupanti rimasero a Roma fino a metà febbraio 1528 continuando a rubare, vessare la popolazione ed esigere riscatti per i numerosi prigionieri.
La perdita di vite umane della popolazione romana è stata stimata in almeno ventimila persone uccise dalla violenza degli invasori e dalle malattie che si diffusero rapidamente nella città devastata e sovraffollata. Anche gli Spagnoli e i Lanzichenecchi contarono migliaia di perdite.