Figlio di Gerio Castracani degli Antelminelli e di Puccia degli Streghi, Castruccio nacque a Lucca il 29 marzo 1281.
Gli Antelminelli, dei quali i Castracani erano un ramo, erano una famiglia nobiliare molto in vista per le attività commerciali e finanziarie, di parte ghibellina.
Esiliato da Lucca nel 1300, visse a Pisa, in Inghilterra quindi in Francia dove divenne comandante della cavalleria di Filippo il Bello durante la guerra di Fiandra.
Tornato in Italia, nel 1314 si unì alle truppe di Uguccione della Faggiuola, partecipò al sacco di Lucca e alla battaglia di Montecatini in cui i ghibellini sconfissero i guelfi di Firenze.
Il desiderio di Castruccio di rendersi indipendente provocò l'ira e la gelosia di Uguccione che lo fece arrestare il 1° Aprile 1316 e lo avrebbe probabilmente fatto giustiziare ma una rivolta popolare di Lucca e Pisa costrinse Uguccione alla fuga mentre Castruccio veniva liberato e nominato Capitano Generale di Lucca.
Dal 1320 Castruccio riprese le ostilità contro Firenze. Nel 1324 l'imperatore Ludovico il Bavaro confermò la nomina a vicario della Lunigiana e della Val di Nievole che Castruccio aveva ricevuto nel 1320 da Federico I d'Asburgo arciduca d'Austria.
Nel 1325 sconfisse nuovamente i Fiorentini nella battaglia di Altopascio, conquistò Pistoia e fu nominato dall'imperatore duca di Lucca. Nel 1327 fu scomunicato da papa Giovanni XXII. Contratta la malaria, ne morì in pochi giorni il 3 settembre 1328.
Dalla moglie Spina degli Streghi aveva avuto cinque figli, ebbe inoltre un figlio naturale.
Al momento della morte Castruccio Castracani era duca di Lucca, signore di Carrara, Lerici, Pisa, Pistoia, Pontremoli e Sarzana, confaloniere del Sacro Romano Impero.