Figlio di Piero il Gottoso e di Lucrezia Tornabuoni, nacque a Firenze il 1 gennaio 1449.
Sposò nel 1469 Clarice Orsini e, morto il padre, riuscì ad esercitare la signoria di fatto senza alterare le istituzioni repubblicane, tramite le magistrature a lui devote.
Salvatosi dalla congiura ordita contro di lui dai Pazzi e dai Salviati con il favore di Sisto IV, dopo una guerra di due anni concluse la pace con Ferdinando d'Aragona, alleato del papa, ed ottenne la revoca della scomunica e dell'interdetto su Firenze.
Da allora svolse una politica di equilibrio tra gli stati italiani, mantenendo l'alleanza con Milano stipulata da Cosimo ed opponendosi ai tentativi antiaragonesi di Sisto IV, specie durante la guerra di Ferrara (1482-1484).
Fu mecenate e protesse importanti artisti fra i quali Antonio del Pollaiolo, Filippino Lippi, Sandro Botticelli. Accolse nella sua casa il giovane Michelangelo Buonarroti e stando al Vasari lo volle alla sua tavola ogni giorno insieme ai propri figli.
Fu promotore di abbellimenti di Firenze, arricchì di manoscritti e delle prime stampe la biblioteca medicea.
Sentendosi vicino a morire volle confessarsi dal Savonarola, suo avversario.
Morì a Careggi l'8 aprile 1492. Dopo la sua morte prese il potere Girolamo Savonarola introducendo un governo teocratico che durò alcuni anni e che mise in discussione le tradizioni religiose che derivavano dal Medioevo.
Dalla moglie Clarice Orsini ebbe dieci figli. Due gemelli ed una femmina morirono poco dopo la nascita, Luisa, nata nel 1477 morì a undici anni.
Sopravvissero al padre: Lucrezia (1470 - 1553) moglie di Jacopo Salviati, Piero (1472 - 1503) che sposò Alfonsina Orsini, Maddalena (1473 - 1519) moglie di Franceschetto Cybo, Giovanni (1475 - 1521) che divenne papa Leone X, Contessina (1478 - 1515) moglie di Pietro Ridolfi e Giuliano duca di Nemours (1479 - 1516) che sposò Filiberta di Savoia.

La sua produzione poetica:

Rime

Selva d'Amore

I Beoni

Nencia da Barberino

La caccia al falcone

Canti carnascialeschi

Laudi

San Giovanni e Paolo (sacra rappresentazione)

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Riferimenti letteratura:

Giorgio Vasari - Le vite dei più eccellenti pittori, scultori e architetti

Niccolò Machiavelli - Il principe

Ludovico Antonio Muratori - Annali d'Italia dal principio dell'era volgare

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