Patriarca di Costantinopoli dal 471. Nel 476, sollecitato da papa Simplicio, si oppose all'usurpatore Basilisco che, divenuto monofisita, aveva negato con un decreto le delibere del Concilio di Calcedonia del 451.
Seguendo le indicazioni di Papa Simplicio, Acacio prese un atteggiamento molto fermo nei confronti dell'enciclica imperiale e si pose a capo del movimento popolare e monastico che rifiutava la dottrina monofisita.
Quando Zenone, il cui trono era stato usurpato da Basilisco, assediò Costantinopoli nel 475, Acacio consegnò Basilisco che si era rifugiato nella cattedrale e Zenone riprese il potere.
Alcuni anni dpo (482) Acacio intervenne in una disputa nata nella Chiesa di Alessandria e cercò di affermare il primato di Costantinopoli su tutte le Chiese orientali.
In accordo con Zenone, Acacio curò la redazione dell'editto imperiale detto Henoticon che tentava di risolvere la questione monofisita con una serie di compromessi. Pur condannando Eutiche e Nestorio, l'editto non confermava esplicitamente le decisioni di Calcedonia e non esprimeva una tesi definitiva sulle due Nature di Cristo.
Papa Felice III, succeduto a Simplicio nel 483, inviò legati a Costantinopoli per prelevare Acacio e processarlo a Roma, ma Acacio riuscì a screditare i legati e vanificare la loro missione.
Scomunicato da Felice III, Acacio rifiutò la bolla papale e, con l'appoggio di Zenone, intraprese una dura repressione verso i monaci orientali che non si uniformavano all'Henotico.
Questa situazione portò ad una separazione delle Chiesa Orientale che fu detta scisma acaciano.
Acacio morì nel 483 ma lo scisma di concluse solo nel 489 quando l'imperatore Giustino approvò la Formula Hormisdae, formula di condanna delle eresie pronunciata da papa Ormisda che esigeva la sottomissione degli scismatici senza convocazione conciliare.