Nato nel 1192 da una famiglia di nobili traci, Giovanni Ducas Vatatze si trasferì a Nicea (sede della corte bizantina in esilio) dopo la caduta di Costantinopoli avvenuta nel 1204 ad opera dei Crociati.
Nel 1212 sposò Irene Lascaris figlia dell'imperatore Teodoro I Lascaris che lo adottò dichiarandolo suo erede.
Teodoro I morì nel 1222 lasciando il trono a Giovanni III che dovette affrontare l'opposizione dei fratelli del defunto riuscendo a sconfiggerli solo nel 1224.
Ponendo fine alla tregua stabilita fra il predecessore e l'impero latino d'oriente, intraprese una serie di spedizioni militarti volte a riconquistare Costantinopoli.
Sconfisse i Crociati riprendendo loro i territori conquistati in Troade e in Bitinia e cacciandoli da Nicomedia e Adrianopoli.
Strinse allenza e legami matrimoniali con la casa regnante di Bulgaria e tentò l'assedio di Costatinopoli ma venne respinto anche per l'intervento dei Veneziani.
Intanto l'impero di Nicea e la Bulgaria combattevano contro Michele II despota d'Epiro e nel 1241 Giovanni III riconquistò Salonicco.
Nel 1244, rimasto vedovo, sposò Costanza, figlia naturale dell'imperatore Federico II. Buon governante ed attento ammministratore, Giovanni III curò abilmente l'economia dello stato procurando all'impero di Nicea un periodo di prosperità. Varò importanti iniziative in favore delle classi più povere, fu mecenate e protettore degli studi.
Morì a Nicea il 4 novembre 1254 lasciando il trono a Teodoro II Ducas Lascaris, l'unico figlio avuto dalla prima moglie Irene Lascaris poi divenuta sterile a causa di un incidente.
Dalla seconda moglie Costanza di Sicilia non ebbe figli.