Figlio di Guido I e di Itta di Benevento, Guido II nacque a Spoleto nell'855.
Insieme al fratello maggiore Lamberto duca di Spoleto si oppose più volte all'imperatore Ludovico II finché Lamberto venne privato del ducato. I due fratelli trascorsero un periodo a Benevento dove Guido sposò Ageltrude figlia del principe Adelchi.
Lamberto e Guido furono riabilitati da Carlo il Calvo successore di Ludovico II, Lamberto riebbe il ducato di Spoleto mentre Guido fu nominato marchese di Camerino. Lamberto morì nell'880 e Guido III, suo figlio e successore, morì a sua volta nell'883 per un'epidemia mentre compatteva contro l'esercito imperiale di Carlo il Grosso.
Guido II assunse anche il ducato di Spoleto perchè Guido IV, figlio di Guido III, era ancora un bambino; lo restituirà più tardi quando Guido IV raggiungerà la maggiore età.
Pur mostrandosi fieramente indipendente nei confronti dell'impero e della Chiesa, Guido fu costretto a chiedere il perdono di Carlo il Grosso e nell'885 sconfisse i Saraceni al Garigliano difendendo il papa Stefano VI¹.
Nell'888, alla deposizione di Carlo il Grosso, tentò senza successo di ottenere il trono di Francia. L'anno successivo sconfisse Berengario duca del Friuli e si fece incoronare re d'Italia, due anni dopo ebbe il titolo di imperatore e fu incoronato da papa Stefano VI a Roma il 21 febbraio 891.
Nell'893 morì Stefano VI e il suo successore Formoso, avversario di Guido, chiamò contro di lui Arnolfo di Carinzia. Arnolfo inviò nell'893 una prima spedizione che non conseguì risultati, guidò personalmente la seconda nell'894 ma dopo aver devastato Bergamo e conquistato Pavia e Milano abbandonò l'impresa mentre Guido recuperava rapidamente i territori perduti.
Guido II di Spoleto morì sul fiume Taro presso Parma il 12 dicembre 894, suo successore fu il figlio Lamberto II.

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Note:
1. Papa Stefano VI può essere citato in altri testi come Stefano V perché alcuni elenchi non considerano Stefano II che morì dopo l'elezione ma prima della consacrazione.