Nata nel 1400, appartenente alla famiglia nobilare calabrese dei Ruffo, ebbe il titolo di contessa di Corigliano e Montalto e quello di principessa di Rossano.
Giovanissima sposò un cavaliere francese con l'autorizzazione di Giovanna II regina di Napoli ma rimase vedova poco dopo il matrimonio.
Il 23 ottobre 1418 sposò l'allora diciassettenne Francesco Sforza, il figlio di Muzio Attendolo Sforza che sarebbe divenuto duca di Milano, e gli portò in dote i suoi possedimenti calabresi la cui amministrazione venne affidata ad Angelo Simonetta.
Polissena morì, forse avvelenata, nel 1420, qualche tempo dopo aver partorito una figlia che non superò l'età neonatale.