Fonte della trama Wikipedia
Undici anni dopo gli eventi in Birmania, il veterano della guerra del Vietnam John Rambo eredita l'allevamento di cavalli del suo defunto padre a Bowie, in Arizona, e lo gestisce con la sua vecchia amica Maria Beltran e la nipote della donna, Gabrielle. Quest'ultima rivela a Rambo che una sua amica, Gizelle, le ha rintracciato in Messico il padre biologico, Miguel. Contro i pareri di Rambo e Maria, Gabrielle si reca segretamente in Messico per chiedere perché il padre anni addietro l'abbia abbandonata insieme a sua madre. Gizelle conduce Gabrielle nell'appartamento di Miguel, dove l'uomo le rivela che non le è mai importato davvero di lei e di sua madre.
Gizelle porta Gabrielle col cuore spezzato in un club locale, dove viene drogata e rapita dai garanti di un cartello messicano. Nel frattempo, Maria informa Rambo della scomparsa di Gabrielle. Rambo si reca in Messico e interroga sia Miguel che Gizelle, la quale lo conduce al club dove Gabrielle è stata vista l'ultima volta e affronta El Flaco, l'uomo che ha parlato per ultimo con lei. Rambo viene immediatamente affrontato e picchiato dal cartello guidato da Hugo e Victor Martinez. Questi prendono la patente di guida, che rivela loro la posizione del ranch e una foto di Gabrielle, che Victor riconosce. Il cartello promette di maltrattare ulteriormente Gabrielle a causa delle azioni di Rambo.
La giornalista Carmen riporta Rambo a casa e se ne prende cura fino a quando non si riprende completamente. Carmen rivela di aver indagato sui fratelli Martinez, che avevano rapito e ucciso sua sorella. Rambo successivamente fa irruzione in uno dei bordelli, uccidendo diversi uomini fino a quando non trova Gabrielle drogata, che morirà di overdose. Infuriato, manda via Maria, prepara trappole nel ranch prevedendo un successivo scontro, e torna in Messico per chiedere l'aiuto di Carmen. Quest'ultima inizialmente rifiuta, credendo che non si risolverà nulla, ma poi accetta di farlo.
Rambo fa irruzione nella casa dei Martinez, uccidendo diverse guardie. Per evitare ulteriori problemi, Hugo guida un gruppo di sicari al ranch di Rambo, dove cadono vittime delle trappole. Tenendo Hugo per ultimo, Rambo lo sventra e gli cava il cuore dal petto.
In seguito, un Rambo indebolito si siede sotto il portico della casa di suo padre, giurando di continuare a combattere e di mantenere vivi i ricordi dei suoi cari.