Terzo figlio dell'imperatore bizantino Giovanni II Comneno e di Piroska-Irene d'Ungheria, nacque a Costantinopoli nel 1113.
Come i fratelli fu coinvolto molto giovane nel governo del padre e nelle sue campagne militari. Durante una di queste, nel 1142, il fratello maggiore Alessio morì per un'epidemia e Isacco con il fratello Andronico tornò a Costantinopoli per seppellirlo, ma durante il viaggio anche Andronico si ammalò e morì. A questo punto Isacco sarebbe stato il successore di Giovanni II se questi non gli avesse preferito il fratello minore Manuele che riteneva più adatto alle mansioni di governo.
Giovanni II morì in Cilicia nella primavera 1143, Manuele si trovava con il padre mentre Isacco era a Costantinopoli. Per evitare che Isacco tentasse di farsi incoronare, Manuele incaricò il fidato consigliere Giovanni Axuch di prevenirlo. Axuch giunse a Costantinopoli prima della notizia della morte di Giovanni II e subito fece arrestare Isacco e uno zio, quindi promettendo regalie impegnò il clero a non ostacolare l'incoronazione di Manuele.
Dopo aver provveduto alle esequie del padre, Manuele tornò a Costantinopoli, fu incoronato imperatore e liberò il fratello e lo zio.
In seguito Isacco combatté contro i Turchi in Anatolia e visse a corte pur avendo rapporti non sempre semplici con il fratello Manuele.
Si sposò due volte ed ebbe due figli maschi e cinque femmine. Fra queste furono Maria che sposò Stefano IV re d'Ungheria e Teodora che sposò Baldovino III di Gerusalemme.
Morì dopo il 1154.