Nel 1393 il nobile Simone Tornaquinci decise di rinunciare al suo stato di "magnate" e di dichiararsi popolano per poter accedere alle cariche pubbliche che leggi del tredicesimo secolo precludevano al patriziato. Come la procedura prevedeva, il Tornaquinci cambiò il prioprio cognome dando origine al casato dei Tornabuoni.
I Tornaquinci vivevano a Firenze dal decimo secolo e nel dodicesimo avevano fatto parte con altre famiglie dello schieramento antimperiale contro Federico Barbarossa. Quando un decreto del 1361 aveva concesso la possibilità per i patrizi che lo desideravano di cambiare condizione sociale, i Tornaquinci ne avevano ripetutamente approfittato, infatti quella dei Tornabuoni fu l'ultima delle cinque famiglie formatesi in questo modo dal ceppo originario.
I figli di Simone Tornaquinci intrapresero fortunate iniziative commerciali e la famiglia strinse legami di parentela con le più importanti casate fiorentine fra cui i Pitti e i Medici. Questi ultimi in particolare, grazie a varie unioni matrimoniali (la più nota ma non la sola fu quella di Piero il Gottoso con Lucrezia Tornabuoni) trainarono i Tornabuoni nell'elite dirigente della città.
Il sodalizio con i Medici fu duraturo e stabile anche nei momenti difficili. Giovanni Tornabuoni, fratello di Lucrezia, dopo aver svolto diverse missioni diplomatiche si trasferì a Roma dove assunse la conduzione del Banco Medici e divenne tesoriere del papa Sisto IV. Fu mediatore per la pace quando alla congiura dei Pazzi seguì la guerra tra Roma e Firenze.
Quando Piero il Fatuo, figlio di Lorenzo il Magnifico, fu cacciato da Firenze, i Tornabuoni rimasero ancora fedeli ai Medici pur riuscendo ad evitare di essere a loro volta esiliati. Lorenzo Tornabuoni, figlio di Giovanni, fu bandito nel 1497 per aver partecipato a un tentativo di colpo di stato per ripristinare il potere mediceo.