Nato a Todi intorno al 1236, apparteneva alla nobile famiglia dei Benedetti.
Sappiamo che suo padre si chiamava Iacobello ed era figlio di un Messer Oddone.
Si laureò in legge a Bologna ed esercitò la professione legale.
Le fonti antiche dicono che prima della conversione condusse vita gaudente, sposò Vanna di Bernardino di Guidone dei Conti di Coldimezzo.
Durante una festa crollò il pavimento e Vanna rimase uccisa, in quell'occasione Iacopone scoprì che la moglie indossava il cilicio.
Sconvolto dal profondo dolore per la perdita della moglie e colpito dall'idea della penitenza, Iacopone rinunciò ai propri averi, indossò il saio dei Francescani e si dedicò all'ascesi ed alla predicazione.
Riferimenti rinvenuti nella Laudi portano a datare la conversione al 1268, ma con molti dubbi.
Nei contrasti che divisero l'ordine dei Francescani, si schierò con i rigoristi e finì per essere scomunicato da Bonifacio VIII insieme ai cardinali membri della famiglia Colonna.
Il 15 ottobre 1298 le truppe pontificie occuparono Palestrina, roccaforte dei Colonna; Iacopone fu scomunicato, processato e rinchiuso nei sotterranei del convento di San Fortunato a Todi. Bonifacio, nonostante Iacopone avesse richiesto in una lauda l'assoluzione dalla scomunica ed il prolungamento della detenzione, lo escluse dall'indulgenza giubilare del 1300 con la bolla speciale contro i Colonna.
Iacopone ottenne la liberazione e l'assoluzione solo dopo la morte di Bonifacio VIII, avvenuta l'11 settembre 1303.
Trascorse gli ultimi quattro anni della sua vita nel convento delle Clarisse di San Lorenzo di Collazzone, dove morì nel 1306.

La sua opera poetica si espresse nelle "Laudi", gli si attribuisce anche un inno religioso intitolato "Stabat Mater".