Nato da genitori pagani a Nisibi, in Mesopotamia, nel 306 sotto il regno di Costantino, abbracciò la religione cristiana, fu battezzato intorno al 324 e più tardi fu ordinato diacono dal vescovo di Nisibi San Giacomo con il quale collaborò nella conduzione di una scuola di teologia.
Compose molti inni in versi in lingua siriaca con contenuti didattici e divulgativi rispetto alle Sacre Scritture. Queste composizioni, così come i suoi sermoni, ebbero grande risalto e, tradotte in greco, furono adottate dalle chiese di molte nazioni.
Nei secoli successivi si confinuò a tradurre le opere di Efrem in greco, in latino e più tardi in lingua slava e nelle principali lingue dell'Europa occidentale.
Scrisse anche numerose opere esegetiche in gran parte perdute: ci è arrivato soltanto un commentario sulla Genesi e uno incompleto sull'Esodo.
Trascorse quasi tutta la vita a Nisibi ma negli ultimi anni, a causa della conquista persiana, si ritirò a Edessa dove morì il 9 giugno 373.
Santo, considerato Padre della Chiesa, dichiarato Dottore della Chiesa nel 1920 da papa Benedetto XV, viene ricordato dalle chiese cattalica e ortodossa il 9 giugno.