Figlio illegittimo di Guidantonio da Montefeltro conte di Urbino, nacque a Gubbio il 7 giugno 1422, fu legittimato dal papa Martino V. Durante l'infanzia trascorse solo pochi anni alla corte del padre, ne venne allontanato nel 1427 alla nascita del fratellastro Oddantonio, figlio legittimo del conte Guidantonio e della sua seconda moglie Caterina Colonna.
Visse ospite di un monastero e di altre famiglie nobiliari fin quando venne inviato a Mantova per frequentare la scuola di Vittorino da Feltre.
Nel 1437 sposò Gentile Brancaleoni delle cui terre di Mercatello fu in seguito nominato conte. Nel 1438 formò una compagnia militare che servì l'esercito dei Visconti comandato da Niccolò Piccinino.
Alla morte del padre Guidantonio (1443) fu il figlio legittimo Oddantonio a ereditare titoli e terre ma nel 1444 Oddantonio venne assassinato e Federico gli successe nella Signoria. Nel 1447 ottenne il vicariato apostolico sui suoi domini.
Suo irriducibile avversario fu Sigismondo Pandolfo Malatesta signore di Rimini contro il quale nel 1462 vinse la battaglia del Cesano in nome del papa Pio II.
Nel 1466 Federico ebbe il comando delle forze della lega italica con le quali vinse nel 1467 la battaglia della Molinella contro l'esercito veneziano comandato da Bartolomeo Colleoni. Nel 1472 represse la ribellinio di Volterra in favore dei Fiorentini.
Nel 1474, quando la vastità dei suoi domini era triplicata rispetto alla sua ascesa al potere, ottenne da Sisto IV il titolo di duca.
Morì a Ferrara il 19 settembre 1482, fu sepolto a Urbino nella chiesa di San Bernardino.
Dalla prima moglie Gentile Brancaleoni non ebbe figli, dalla seconda, Battista Sforza, ebbe almeno sette figli dei quali sono noti Giovanna, Elisabetta, Costanza, Agnese e Guidobaldo, quest'ultimo ereditò il ducato.
Federico fece edificare il palazzo ducale di Urbino nel quale tenne la propria corte chiamando a se e proteggendo molti artisti e letterati tra cui Piero della Francesca e Paolo Uccello. La sua biblioteca di manoscritti ru realizzata in collaborazione con il famoso libraio fiorentino Vespasiano da Bisticci, la collezione si trova attualmente nella Biblioteca Apostolica Vaticana.