Figlio naturale di Federico II e di Bianca Lancia e fratellastro di Corrado IV, nacque a Venosa nel 1232.
Si oppose insieme a Corrado alla Chiesa che, dopo la morte di Federico, tentava di riprendere la Sicilia.
Manfredi divenne re di Sicilia nel 1254 alla morte di Corrado, aveva il sostegno di molti stati italiani.
Per ottenere appoggi politici e militari, secondo la consuetudine familiare degli Hohenstaufen, intervenne nelle lotte interne di varie città, in particolare sostenne gli esuli ghibellini di Firenze inviando truppe in loro aiuto alla battaglia di Montaperti del 1260 nella quale i guelfi subirono una pesante sconfitta.
Il papa Urbano IV gli oppose Carlo I d'Angiò, fratello del re di Francia Luigi IX.
Carlo d'Angiò sconfisse ed uccise Manfredi il 26 febbraio 1266 a Benevento.
Fra il 1248 e il 1249 Manfredi aveva sposato Beatrice di Savoia, figlia di Amedeo IV di Savoia, dalla quale era nata Costanza, poi sposa di Pietro III re d' Aragona e Valencia e re di Sicilia.
Nel 1259 Beatrice morì e poco dopo Manfredi sposò Elena Ducas dalla quale ebbe quattro figli: Beatrice, Federico, Enrico, Enzo.

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Riferimenti letteratura:

Divina Commedia - Purgatorio

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Vedi anche:
I figli di Manfredi di Sicilia