Nato a Castelnuovo Scrivia nel 1485, entrò a dodici anni nel convento domenicano di Milano diretto da suo zio Vincenzo nel quale prese i voti nel 1500, in seguito completò gli studi a Pavia, Ferrara e Genova. Negli anni successivi viaggiò con lo zio per ispezionare i conventi domenicani in Italia, fu a Firenze, Roma e Napoli. Lo zio Vincenzo Bandello morì improvvisamente in Calabria nel 1506, Matteo scortò la sua salma fino a Napoli dove curò una crisi di depressione presso Beatrice d'Aragona vedova di Mattia Corvino. Nel 1507 tornò al convento di Santa Maria delle Grazie a Milano.
In seguito fu a Mantova sotto la protezione dei Gonzaga (1538-1541). Dal 1550 al 1555 ebbe l'incarico ad interim di vescovo di Agen (Francia). Morì a Bazens (Nuova Aquitania) nel 1561.
Fu scrittore e poeta noto per le celebri Novelle che furono di ispirazione per molti scrittori successivi tra cui Shakespeare che trasse da Bandello lo spunto per Romeo e Giulietta e per le commedie Molto rumore per nulla e La dodicesima notte